本发明公开了一种水溶性药物脂质体冻干组合物，包含如下原料：水溶性药物、磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇、糖类冻干保护剂以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂。本发明采用糖类和环糊精或环糊精衍生物作为水溶性药物脂质体分散液的冻干保护剂，所得到的水溶性药物冻干脂质体包封率≥90％，粒径在10～500nm之间，各项指标均符合质量标准要求，有效期≥24个月，且比已上市的水溶性药物脂质体长4个月以上。同时，本发明还提供了上述水溶性药物脂质体冻干组合物的制备方法。